20)Глюкокортикостероиды.

20)Глюкокортикостероиды – это синтетические препараты (аналоги эндогенных гормонов, продуцируемых корой надпочечников), которые оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действия.

В эту группу входят препараты:

• Алклометазон ( Афлодерм ).
• Бетаметазон ( Акридерм , Белодерм , Белосалик , Белогент , Дипросалик , Дипроспан , Гаразон , Насобек , Тридерм , Флуцикорт, Целестон , Целестодерм – В ).
• Беклометазон дипропионат ( Альдецин , Безлазон Эко, Беклоджет , Бекотид , Кленил , Ринокленил ).
• Будесонид (Бенокорт, Пульмикорт , Симбикорт Турбухалер , Тафен Назаль ). Флуметазон ( Лоринден С , Серетид ).
• Гидрокортизон ( Гидрокортизон , Кортеф , Латикорт , Оксикорт ).
• Дексаметазон ( Амбене , Декса-Гентамицин , Максидекс , Макситрол , Полидекса , Тобрадекс ).
• Метилпреднизолон ( Адвантан , Метипред , Солу-Медрол ).
• Мометазона фуроат ( Момат , Назонекс , Элоком ).
• Преднизолон ( Ауробин , Дермозолон , Преднизолон ).
• Триамцинолона ацетонид ( Кеналог , Полькортолон , Фторокорт ).
• Флутиказона пропионат ( Фликсоназе , Фликсотид ).
• Флукортолон (Ультрапрокт).

• Механизм действия
  Глюкокортикостероиды путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с внутриклеточными стероидными рецепторами.

  Неактивные глюкокортикостероидные рецепторы представляют собой гетероолигомерные комплексы, в состав которых, кроме самого рецептора, входят белки теплового шока, различные виды РНК и другие структуры.

  С-окончание стероидных рецепторов связано с крупным белковым комплексом, включающим две субъединицы белка hsp90. После взаимодействия глюкокортикостероида с рецептором, hsp90 отщепляется, и образовавшийся комплекс «гормон-рецептор» перемещается в ядро, где воздействует на определенные участки ДНК.

  Комплексы «гормон-рецептор» взаимодействуют также с различными факторами транскрипции или ядерными факторами. Ядерные факторы (например, активированный белок фактора транскрипции) являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеинов.

  Стимулируя стероидные рецепторы, глюкокортикостероиды индуцируют синтез особого класса белков – липокортинов, в том числе липомодулин, который угнетает активность фосфолипазы А ₂ .

  Основные эффекты глюкокортикостероидов. 
  

  Глюкокортикостероиды за счет многостороннего влияния на обмен веществ опосредуют адаптацию организма к стрессорным воздействиям со стороны внешней среды.

  Глюкокортикостероиды оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действия.

  Противовоспалительный эффект глюкокортикостероидов обусловлен стабилизацией мембран клеток, подавлением активности фосфолипазы А ₂ и гиалуронидазы, торможением высвобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран (с уменьшением уровней продуктов ее метаболизма – простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов), а также угнетением процессов дегрануляции тучных клеток (с высвобождением гистамина, серотонина, брадикинина), синтеза фактора активации тромбоцитов и пролиферации соединительной ткани.

  Иммунодепрессивная активность глюкокортикостероидов является суммарным результатом подавления различных этапов иммуногенеза: миграции стволовых клеток и В-лимфоцитов, взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.

  Противошоковое и антитоксическое действие глюкокортикостероидов объясняется в основном повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих в крови катехоламинов, восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также сужения сосудов), снижением проницаемости сосудов и активацией ферментов печени, участвующих в биотрансформации эндо- и ксенобиотиков.

  Глюкокортикостероиды активируют печеночный глюконеогенез и усиливают катаболизм белков, стимулируя тем самым высвобождение аминокислот – субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. Эти процессы приводят к развитию гипергликемии.

  Глюкокортикостероиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста, а также снижают потребление и утилизацию глюкозы жировой тканью. Избыточное количество глюкокортикостероидов приводит к стимуляции липолиза в одних частях тела (конечностях) и липогенеза в других (на лице и туловище), а также к возрастанию уровня свободных жирных кислот в плазме.

  Глюкокортикостероиды оказывают анаболическое действие на обмен белков в печени и катаболическое – на обмен белков в мышцах, жировой и лимфоидной тканях, коже, костях. Они тормозят рост и деление фибробластов, образование коллагена.

  В системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники глюкокортикостероиды подавляют образование кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона.

  Биологические эффекты глюкокортикостероидов сохраняются длительно.

  
  

  По продолжительности действия выделяют:
  

  • Глюкокортикостероиды короткого действия (гидрокортизон).
  • Глюкокортикостероиды средней продолжительности действия (метилпреднизолон, преднизолон).
  • Глюкокортикостероиды длительного действия (бетаметазон, дексаметазон, триамцинолона ацетонид).

• Фармакокинетика
  По способу введения различают:
  

  • Пероральные глюкокортикостероиды.
  • Ингаляционные глюкокортикостероиды.
  • Интраназальные глюкокортикостероиды.

  
  

  Пероральные глюкокортикостероиды. 
  

  При приеме внутрь глюкокортикостероиды хорошо всасываются в ЖКТ и активно связываются с белками плазмы (альбумином, транскортином).

  Максимальная концентрация препаратов в крови достигается примерно через 1,5 ч. Глюкокортикостероиды подвергаются биотрансформации в печени, частично в почках и в других тканях, в основном путем конъюгации с глюкуронидом или сульфатом.

  Около 70% конъюгированных глюкокортикостероидов выводится с мочой, 20% - с калом, оставшаяся часть – через кожу и с другими биологическими жидкостями.

  Период полувыведения пероральных глюкокортикостероидов составляет в среднем 2-4 часа.

  
  

  Некоторые фармакокинетические параметры глюкокортикостероидов
  

  Препарат	Период полувыведения из плазмы, ч	Период полувыведения из тканей, ч
  Гидрокортизон	0,5-1,5	8-12
  Кортизон	0,7-2	8-12
  Преднизолон	2-4	18-36
  Метилпреднизолон	2-4	18-36
  Флудрокортизон	3,5	18-36
  Дексаметазон	5	36-54

  
  

  Ингаляционные глюкокортикостероиды. 
  

  В настоящее время в клинической практике применяются беклометазона дипропионат, будесонид, мометазона фуроат, флунизолид, флутиказона пропионат и триамцинолона ацетонид.

  
  

  Фармакокинетические параметры ингаляционных глюкокортикостероидов
  

  Препараты	Биодоступность, %	Эффект первого прохождения через печень, %	Период полувыведенияиз плазмы крови, ч	Объем распределения, л/кг	Местная противовоспалительная активность, ед
  Беклометазона дипропионат	25	70	0,5	-	0,64
  Будесонид	26-38	90	1,7-3,4 (2,8)	4,3	1
  Триамцинолона ацетонид	22	80-90	1,4-2 (1,5)	1,2	0,27
  Флутиказона пропионат	16-30	99	3,1	3,7	1
  Флунизолид	30-40		1,6	1,8	0,34

  
  

  Интраназальные глюкокортикостероиды. 
  

  В настоящее время в клинической практике для интраназального применения применяются беклометазона дипропионат, будесонид, мометазона фуроат, триамцинолона ацетонид, флунизолид, флутиказона пропионат.

  После интраназального введения глюкокортикостероидов часть дозы, которая оседает в глотке, проглатывается и всасывается в кишечнике, часть - поступает в кровь со слизистой оболочки дыхательных путей.

  Глюкокортикостероиды, поступающие в ЖКТ после интраназального введения, абсорбируются на 1-8% и почти полностью биотрансформируются до неактивных метаболитов при первом прохождении через печень.

  Та часть глюкокортикостероидов, которая всасывается со слизистой оболочки дыхательного тракта, гидролизуется до неактивных субстанций.

  Биодоступность глюкокортикостероидов при интраназальном введении
  

  Препарат	Биодоступность при абсорбции из ЖКТ, %	Биодоступность при всасывании со слизистой оболочки дыхательного тракта, %
  Беклометазон дипропионат	20-25	44
  Будесонид	11	34
  Триамцинолон ацетонид	10,6-23	Нет данных
  Мометазон фуроат	<1	<0,1
  Флунизолид	21	40-50
  Флютиказон пропионат	<1	0,5-2

• Место в терапии

• Противопоказания
  Глюкокортикостероиды назначаются с осторожностью в следующих клинических ситуациях:
  

  • Болезнь Иценко-Кушинга.
  • Сахарный диабет.
  • Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.
  • Тромбоэмболия.
  • Артериальная гипертензия.
  • Почечная недостаточность тяжелой степени.
  • Психические заболевания с продуктивной симптоматикой.
  • Системные микозы.
  • Герпетическая инфекция.
  • Туберкулез (активная форма).
  • Сифилис.
  • Период вакцинации.
  • Гнойные инфекции.
  • Вирусные или грибковые заболевания глаз.
  • Заболевания роговицы, сочетающиеся с дефектами эпителия.
  • Глаукома.
  • Период лактации.

  
  

  Интраназальное введение глюкокортикоидов противопоказано в следующих случаях:
  

  • Гиперчувствительность.
  • Геморрагический диатез.
  • Повторные носовые кровотечения в анамнезе.

• Побочные эффекты
  Системные побочные эффекты глюкокортикостероидов: 
  

  • Со стороны ЦНС:
    • Повышенная нервная возбудимость.
    • Бессонница.
    • Эйфория.
    • Депрессия.
    • Психозы.
  • Со стороны сердечно-сосудистой системы:
    • Миокардиодистрофия.
    • Повышение АД.
    • Тромбозы глубоких вен.
    • Тромбоэмболии.
  • Со стороны пищеварительной системы:
    • Стероидные язвы желудка и кишечника.
    • Кровотечения из ЖКТ.
    • Панкреатит.
    • Жировая дистрофия печени.
  • Со стороны органов чувств:
    • Задняя субкапсулярная катаракта.
    • Глаукома.
  • Со стороны эндокринной системы:
    • Угнетение функции и атрофия коры надпочечников.
    • Сахарный диабет.
    • Ожирение.
    • Синдром Кушинга.
  • Со стороны кожных покровов:
    • Истончение кожи.
    • Стрии.
    • Алопеция.
  • Со стороны костно-мышечной системы:
    • Остеопороз.
    • Переломы и асептические некрозы костей.
    • Задержка роста у детей.
    • Миопатия.
    • Гипотрофия мышц.
  • Со стороны репродуктивной системы:
    • Нарушения менструального цикла.
    • Нарушения сексуальных функций.
    • Задержка полового развития.
    • Гирсутизм.
  • Со стороны лабораторных показателей:
    • Гипокалиемия.
    • Гипергликемия.
    • Гиперлипидемия.
    • Гиперхолестеринемия.
    • Нейтрофильный лейкоцитоз.
  • Прочие:
    • Задержка натрия и воды.
    • Отеки.
    • Обострения хронических инфекционно-воспалительных процессов.

  
  

  Местные побочные эффекты. 
  

  Ингаляционных глюкокортикостероидов:
  

  • Кандидоз полости рта и глотки.
  • Дисфония.
  • Кашель.

  
  

  Интраназальных глюкокортикостероидов:
  

  • Зуд в носу.
  • Чихание.
  • Сухость и жжение слизистой носа и глотки.
  • Носовые кровотечения.
  • Перфорация носовой перегородки.

• Меры предосторожности
  У больных с гипотиреоидизмом, циррозом печени, гипоальбуминемией, а также у пациентов пожилого и старческого возраста действие глюкокортикостероидов может усиливаться.

  При назначении глюкокортикостероидов во время беременности должен быть учтен ожидаемый лечебный эффект для матери и риск отрицательного воздействия на плод, так как применение этих препаратов может приводить к нарушению роста плода, некоторым дефектам развития (волчья пасть), атрофии коры надпочечников у плода (в III триместре беременности).

  У детей и взрослых, принимающих глюкокортикостероиды, такие инфекционные заболевания, как корь, ветряная оспа, могут протекать тяжело.

  Пациентам, принимающим иммунодепрессивные дозы глюкокортикостероидов, противопоказано введение живых вакцин.

  Остеопороз развивается у 30-50% больных, которые длительно принимают глюкокортикостероиды системного действия (пероральные или инъекционные лекарственные формы). Как правило, поражаются позвоночник, кости таза, ребра, кисти, стопы.

  Стероидные язвы на фоне лечения глюкокортикостероидами могут протекать малосимптомно или бессимптомно, манифестируя кровотечениями и перфорацией. Поэтому больным, длительно получающим пероральные глюкокортикостероиды, необходимо периодически проводить фиброэзофагогастродуоденоскопию и анализ кала на скрытую кровь.

  При различных воспалительных или аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни кишечника) могут наблюдаться случаи стероидной резистентности.

• Взаимодействия
  При одновременном применении глюкокортикостероидов с другими лекарственными препаратами могут отмечаться следующие эффекты:

  • С антацидами – снижение всасывания глюкокортикостероидов.
  • С барбитуратами, гексамидином, дифенином, карбамазепином, димедролом и рифампицином – ускорение биотрансформации глюкокортикостероидов в печени.
  • С изониазидом и эритромицином – замедление биотрансформации глюкокортикостероидов в печени.
  • С салицилатами, бутадионом, барбитуратами, дигитоксином, пенициллином и хлорамфениколом – усиление элиминации указанных препаратов.
  • С изониазидом – нарушения психики.
  • С резерпином – депрессивные состояния.
  • С трициклическими антидепрессантами – повышение внутриглазного давления.
  • С адреномиметиками – усиление действия этих препаратов.
  • С теофиллином - развитие кардиотоксических эффектов и усиление противовоспалительного действия глюкокортикостероидов.
  • С диуретиками, амфотерицином, минералокортикоидами – повышение риска развития гипокалиемии.
  • С непрямыми антикоагулянтами, фибринолитиками, бутадионом, ибупрофеном и этакриновой кислотой – геморрагические осложнения.
  • С индометацином и салицилатами – язвенное поражение пищеварительного тракта.
  • С парацетамолом – повышение токсичности этого препарата.
  • С азатиоприном - повышение риска возникновения миопатий, катаракты.
  • С меркаптопурином - возможно повышение концентрации мочевой кислоты в крови.
  • С хингамином - возможно усиление нежелательных эффектов этого препарата (дерматита, миопатии, помутнения роговицы).
  • С метандростенолоном - усиление терапевтических и нежелательных эффектов глюкокортикостероидов.
  • С андрогенами и препаратами железа – усиление эритропоэза за счет повышения синтеза эритропоэтина.
  • С сахароснижающими препаратами – снижение эффективности этих препаратов.

  
  

  Ингаляционные глюкокортикостероиды и β ₂ -адреномиметики длительного действия обладают комплементарным действием и синергизмом. Теофиллин может усиливать противовоспалительную активность ингаляционных глюкокортикостероидов.