66. Противотуберкулезные препараты. Классификация. Понятия о препаратах I и II ряда.
Таблица. Противотуберкулезные препараты.
овременной классификации противотуберкулезные препараты принято разделять на два ряда в зависимости от переносимости и клинической эффективности.
Препараты первого ряда
Основная группа препаратов. Препараты входящие в нее оказывают максимальный эффект при минимальной токсичности.
| Название | Медицинское сокращение, аббревиатура | Код АТХ | Группа |
|---|---|---|---|
| Изониазид | H | J04AC01 | Гидразиды |
| Рифампицин | R | J04AB02 | Ансамицины |
| Пиразинамид | Z | J04AK01 | Cинтетические антибактериальные препараты |
| Этамбутол | E | J04AK02 | |
| Стрептомицин | S | A07AA04 | Аминогликозиды |
Препараты второго ряда
Препараты второго ряда оказывают более слабое воздействие на возбудителя туберкулеза, чем препараты первого ряда, являясь в тоже время более токсичными для организма человека. Поэтому они применяются только когда у больных определяется устойчивость микобактерий туберкулеза к препаратам первого ряда. Обычно это имеет место после уже проводившейся антибактериальной терапии, но у части впервые выявленных пациентов обнаруживается первичная устойчивость в результате первичного заражения лекарственноустойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза.
| Название | Медицинское сокращение, аббревиатура | Код АТХ | Группа |
|---|---|---|---|
| Циклосерин | C | J04AB01 | Антибиотики |
| Офлоксацин | Of | J01MA01 | Фторхинолоны |
| Ципрофлоксацин | Cf | J01MA02 | |
| Амикацин | A | D06AX12 | Аминогликозиды |
| Канамицин | K | A07AA08 | |
| Капреомицин | Cp | J04AB30 | Гликопептиды |
| Протионамид | Pt | J04AD01 | Синтетические антибактериальные препараты, производные изоникотиновой кислоты |
| Этионамид | Et | J04AD03 | |
| ПАСК — парааминосалициловая кислота | PAS | J04AA01 | Синтетические антибактериальные препараты |
Резервные препараты
| Название | Медицинское сокращение, аббревиатура | Код АТХ | Группа |
|---|---|---|---|
| Рифабутин | Rb | J04AB04 | Ансамицины |
| Клофазимин | Clo | J04BA01 | |
| Кларитромицин | Cl | J01FA09 | Макролиды и азалиды |
| Амоксицилин | Am | J01CA04 | полусинтетические пенициллины |
| Фтивазид | Ph | J04AC | Гидразиды |
| Флуренизид | Fl | GO1AХ10 | Синтетические антибактериальные препараты, производные изоникотиновой кислоты |
| Флоримицин | F | Синтетические антибактериальные препараты | |
| Тиоацетазон | Т | J04AM04 |
Комбинированные препараты
| Название | Код АТХ | Торговое название |
|---|---|---|
| Изониазид + Рифампицин | J04AM02 | Зукокс™ Плюс, Изо-Эремфат, Протуб-2, Рифинаг, Тубавит |
| Изониазид+Этамбутол | J04AM03 | Протубэтам, Фтизоэтам В6 |
| Изониазид + Пиразинамид + Рифампицин | J04AM05 | Зукокс™, Протуб-3, Рифатер |
| Изониазид + Пиразинамид + Рифампицин + Этамбутол | J04AM06 | Зукокс™ Е, Изокомб, Комбитуб, Ласлонвита, Майрин-П, Репин В6, Форкокс |
Противотуберкулезные химиопрепараты
Активностью в отношении M.tuberculosis обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре и механизму действия. В основу современных классификаций положена клиническая эффективность и переносимость противотуберкулезных препаратов.
Наиболее распространенной является классификация, согласно которой все ПТП подразделяются на препараты I (изониазид,рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол) и II ряда (этионамид, протионамид, циклосерин, капреомицин,канамицин, амикацин, рифабутин, ципрофлоксацин, офлоксацин, парааминосалициловая кислота (ПАСК).
В классификацию ПТП Международного союза борьбы с туберкулезом и болезнями легких (МСТБЛ) не включены капреомицин,амикацин, рифабутин и фторхинолоны, входящие в стандарты химиотерапии многих стран.
Классификация противотуберкулезных препаратов Международного союза борьбы с туберкулезом
I группа (препараты высокой эффективности):
II группа (препараты средней эффективности):
III группа (препараты низкой эффективности):
Наиболее высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладают изониазид и рифампицин, поэтому стратегия современной химиотерапии пациентов с впервые выявленным туберкулезом строится на использовании сочетания именно этих препаратов. Комбинирование изониазида и рифампицина с другими ПТП I ряда (пиразинамид, стрептомицин и этамбутол) позволяет достичь излечения большинства пациентов. Наряду с комбинацией монокомпонентных средств применяютсякомбинированные ПТП, представляющие собой различные сочетания препаратов I ряда.
Препараты II ряда, или резервные, используются для лечения полирезистентного туберкулеза. Выбор препаратов и длительность их применения зависят от формы туберкулеза, клинического течения, характера предыдущего лечения, чувствительностиM.tuberculosis и переносимости ПТП пациентами.
Свойства аминогликозидов и фторхинолонов, относящихся к ПТП, описаны выше (см. соотв. главы) и в этом разделе рассматриваться не будут.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ I РЯДА
Препараты гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК)
Препараты ГИНК применяются в клинической практике с 1952 г. Известны следующие производные ГИНК: изониазид, фтивазид, метазид, опиниазид.
Изониазид
Механизм действия
Механизм действия связан с угнетением синтеза миколевой кислоты в клеточной стенке M.tuberculosis. Изониазид оказывает бактерицидное действие на микобактерии в стадии размножения и бактериостатическое - в стадии покоя. При монотерапии изониазидом к нему быстро (в 70% случаев) развивается устойчивость.
Спектр активности
Изониазид - самый эффективный из препаратов ГИНК при любой форме и локализации активного туберкулеза как у взрослых, так и у детей. Активность препарата в отношении атипичных микобактерий - ниже.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ, пиковые концентрации в крови достигаются через 1-3 ч после приема внутрь.
Проходит через тканевые барьеры, проникая в клетки и все физиологические жидкости организма, в том числе в плевральную, СМЖ, асцитическую.
Метаболизируется в печени, причем скорость инактивации генетически детерминирована системой цитохрома Р-450. Среди людей различаются «быстрые инактиваторы», у которых период полувыведения препарата около 1 ч, и «медленные инактиваторы», с периодом полувыведения около 3 ч. Выводится преимущественно почками.
Нежелательные реакции
Печень: гепатотоксичность, вплоть до изониазид-ассоциированного гепатита. Факторы риска: «медленные инактиваторы», прием алкоголя во время лечения, сочетание с рифампицином. Меры профилактики: контроль активности трансаминаз (2 раза в течение первого месяца, а затем ежемесячно).
Нервная система: периферические полинейропатии, неврит или атрофия зрительного нерва, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушения чувствительности, энцефалопатия, интоксикационный психоз. Меры профилактики: обязательный прием пиридоксина в суточной дозе 60-100 мг.
Эндокринная система: гинекомастия дисменорея у женщин, «кушингоид», гипергликемия.
Аллергические реакции: сыпь, лихорадка.
ЖКТ: дискомфорт в животе.
Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, усиление ишемии миокарда у людей пожилого возраста.
Местные реакции: флебит при в/в введении.
Другие: острая передозировка - тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома, судороги. Меры помощи: промывание желудка, ИВЛ, в/в барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, бикарбонат натрия при развитии метаболического ацидоза.
Показания
Профилактика и лечение активного туберкулеза любой локализации (основной препарат) - только в сочетании с другими ПТП.
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость препарата.
Эпилепсия.
Тяжелые психозы.
Склонность к судорожным припадкам.
Полиомиелит в анамнезе.
Токсический гепатит в анамнезе вследствие приема препаратов ГИНК.
Острая печеночная и почечная недостаточность.
Предупреждения
Беременность. Изониазид проходит через плаценту. Возможно возникновение миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К), задержка психо-моторного развития плода. Применять с осторожностью.
Кормление грудью. Изониазид проникает в грудное молоко, достигая концентраций, сопоставимых с таковыми в плазме крови. Возможно развитие гепатита и периферических невритов у ребенка. Применять с осторожностью.
Педиатрия. У новорожденных вследствие незрелости ферментов печени возможно увеличение периода полувыведенияизониазида.
Нарушение функции почек. Риск токсичности повышается при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).
Нарушение функции печени. Возрастает риск гепатотоксичности.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении изониазида и стрептомицина замедляется их выведение с мочой. Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями препаратов.
При сочетании с рифампицином увеличивается риск гепатотоксичности.
Информация для пациентов
Проконсультироваться с врачом при появлении кожного зуда, тошноты, рвоты, повышении температуры тела.
В случае появления у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, сыпи, повышенной возбудимости, судорог необходимо обратиться к врачу.
Употребление алкогольных напитков во время лечения изониазидом увеличивает риск возникновения гепатита.
Все другие препараты ГИНК по основным параметрам сходны с изониазидом, но обладают меньшей клинической эффективностью и изучены гораздо меньше, чем изониазид, поэтому используются крайне редко.
Рифамицины
К рифамицинам относятся рифампицин и рифабутин, обладающие широким спектром антибактериальной активности. Рифампицин относится к ПТП I ряда, рифабутин, внедренный в клиническую практику сравнительно недавно, входит в группу ПТП II ряда.
Рифампицин
Полусинтетическое производное природного рифамицина SV. Применяется с начала 70-х годов. Обладает широким спектром активности и хорошими фармакокинетическими свойствами. Однако быстрое развитие устойчивости ограничивает показания к применению рифампицина. Преимущественно он должен использоваться при туберкулезе, атипичном микобактериозе и, в редких случаях, при тяжелых формах некоторых других инфекций, при которых неэффективно лечение альтернативными АМП.
Механизм действия
Обладает бактерицидным эффектом, является специфическим ингибитором синтеза РНК.
Спектр активности
Рифампицин - антибиотик широкого спектра действия с наиболее выраженной активностью в отношении микобактерий туберкулеза, атипичных микобактерий различных видов (за исключением M.fortuitum), грамположительных кокков.
Действует на грамположительные микроорганизмы.
Грамотрицательные кокки - N.meningitidis и N.gonorrhoeae (в том числе β-лактамазообразующие) - чувствительны, однако быстро приобретают устойчивость в процессе лечения.
Рифампицин активен в отношении H.influenzae (в том числе устойчивых к ампициллину и хлорамфениколу), H.ducreyi, B.pertussis, B.anthracis, L.monocytogenes, F.tularensis, легионелл, риккетсий.
Представители семейства Enterobacteriaceae и неферментирующие грамотрицательные бактерии (Pseudomonas spp.,Acinetobacter spp., Stenothrophomonas spp. и т.д.) нечувствительны. Рифампицин активен в отношении грамположительных анаэробов (включая C.difficile).
Фармакокинетика
Хорошо всасывается при приеме внутрь. Пища понижает биодоступность. Пик концентрации в плазме крови отмечается через 2 ч. Фармакокинетические показатели более стабильны при однократном приеме суточной дозы и длительности лечения более 10-14 дней.
Создает эффективные концентрации в мокроте, слюне, назальном секрете, легких, плевральном и перитонеальном экссудатах, почках, печени. Хорошо проникает внутрь клеток. При туберкулезном менингите обнаруживается в СМЖ в эффективных концентрациях. Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко.
Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Выводится из организма с желчью и с мочой, причем с увеличением дозы доля почечной экскреции возрастает. Период полувыведения - 1-4 ч.
Нежелательные реакции
ЖКТ: понижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (как правило, временные).
Печень: повышение активности трансаминаз и уровня билирубина в крови; редко - лекарственный гепатит. Факторы риска: алкоголизм, заболевания печени, сочетание с другими гепатотоксичными препаратами.
Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия, отек Квинке; кожный синдром (в начале лечения), проявляющийся покраснением, зудом кожи лица и головы, слезотечением.
Гриппоподобный синдром: головная боль, лихорадка, боль в костях (чаще развиваются при нерегулярном приеме).
Гематологические реакции: тромбоцитопеническая пурпура (иногда с кровотечением при интермиттирующей терапии); нейтропения (чаще у пациентов, получающих рифампицин в комбинации с пиразинамидом и изониазидом).
Почки: обратимая почечная недостаточность.
Показания
Лечение туберкулеза (основной препарат, применять только в сочетании с другими ПТП в связи с быстрым развитием устойчивости).
Профилактика и лечение атипичных микобактериозов у ВИЧ-инфицированных пациентов (в сочетании с азитромицином,ципрофлоксацином и др.).
Лепра (в сочетании с клофазимином, дапсоном, этионамидом и др.).
Тяжелые формы стафилококковой инфекции, вызванные MRSA (в сочетании с фузидиевой кислотой, ванкомицином и др.).
Легионеллез (в сочетании с макролидами).
Профилактика менингита у носителей менингококка, а также профилактика инфекций, вызванных H.influenzae типа B.
Несмотря на широкие терапевтические возможности рифампицина, в каждом случае следует оценивать потенциальную пользу его назначения конкретному пациенту и риск распространения устойчивости и потери значения рифампицина в качестве основного ПТП, которому в настоящее время нет альтернативы.
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость препарата.
Тяжелые заболевания печени.
Предупреждения
Аллергия. Перекрестная с рифабутином.
Беременность. С осторожностью применять при беременности в связи с установленными на животных тератогенными свойствами препарата.
Кормление грудью. Проникает в грудное молоко в небольших количествах. Применять с большой осторожностью, только при отсутствии более безопасных альтернатив.
Педиатрия. У новорожденных и недоношенных детей используется только по жизненным показаниям в связи с возрастной незрелостью ферментных систем печени.
Гериатрия. У людей пожилого возраста должен применяться с осторожностью в связи с возможными возрастными изменениями функции печени.
Нарушения функции печени. С осторожностью применять при указаниях на заболевания печени в анамнезе. Рифампицин противопоказан при тяжелых нарушениях функции печени в связи с возрастанием риска гепатотоксичности.
Алкоголизм. Возрастает риск гепатотоксичности.
Лекарственные взаимодействия
Рифампицин является индуктором микросомальных ферментов системы цитохрома P-450; ускоряет метаболизм многих ЛС.
Не рекомендуется одновременный прием рифампицина с непрямыми антикоагулянтами в связи с ослаблением их эффекта.
При сочетанном применении рифампицина с пероральными контрацептивами уменьшается надежность последних.
Рифампицин ослабляет эффект глюкокортикоидов.
Рифампицин понижает концентрацию в плазме крови и укорачивает действие пероральных противодиабетических средств, дигитоксина, хинидина, циклоспорина, хлорамфеникола, доксициклина, кетоконазола, итраконазола, в меньшей степени -флуконазола.
Пиразинамид понижает концентрацию рифампицина в плазме крови в результате воздействия на печеночный или почечный клиренс последнего.
Информация для пациентов
Внутрь рифампицин следует принимать за 1 ч до еды (или через 2 ч после еды). При приеме препарата внутрь необходимо строго следовать рекомендациям врача.
Проконсультироваться с врачом при появлении сыпи, зуда, желудочно-кишечных расстройств, боли в области печени, желтухи и др.
Во время лечения рифампицином возможно окрашивание в красно-оранжевый цвет мочи, слез, слюны, мокроты, контактных линз.
Рифабутин
Производное природного рифамицина S. По многим свойствам сходен с рифампицином.
Отличия:
может действовать на некоторые штаммы (25-40%) M.tuberculosis, устойчивые к рифампицину;
более активен в отношении атипичных микобактерий (комплекс M.avium-intracellulare, M.fortuitum);
биодоступность при приеме внутрь не зависит от приема пищи;
более длительный период полувыведения - 16-45 ч;
может вызывать увеит (особенно при сочетании с кларитромицином);
являясь более слабым, чем рифампицин, индуктором цитохрома Р-450, при одновременном применении ускоряет метаболизм и понижает концентрацию в крови: зидовудина, циклоспорина, пероральных контрацептивов, пероральных противодиабетических средств. Взаимодействие рифабутина с этамбутолом, пиразинамидом и теофиллином маловероятно;
флуконазол и кларитромицин, ингибируя метаболизм рифабутина, повышают его концентрацию в крови;
не применяется у детей до 14 лет, при беременности и кормлении грудью.
Показания
Туберкулез различной локализации, вызванный рифампицинорезистентными, но чувствительными к рифабутину, штаммамиM.tuberculosis (в сочетании с другими ПТП).
Лечение инфекций, вызванных комплексом M.avium-intracellulare и другими атипичными микобактериями.
Профилактика атипичных микобактериозов у пациентов с ВИЧ-инфекцией.
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость препарата.
Тяжелые заболевания печени.
Беременность.
Кормление грудью.
Возраст до 14 лет.
Предупреждения
Аллергия. Перекрестная с рифампицином.
Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.
Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.
Педиатрия. Не рекомендуется назначать рифабутин детям до 14 лет, так как его безопасность в соответствующих возрастных группах не установлена.
Гериатрия. Следует учитывать возможные возрастные изменения функции печени и связанный с этим риск кумуляции и повышенной гепатотоксичности рифабутина.
Информация для пациентов
Рифабутин можно принимать натощак, во время или после еды. Необходимо строго соблюдать режим лечения.
Во время лечения возможно окрашивание в красновато-оранжевый цвет мочи, кожи, слез, слюны, пота, контактных линз.
При возникновении увеита прием рифабутина следует временно прекратить.
Проконсультироваться с врачом при появлении симптомов, свидетельствующих об ухудшении состояния.
Пиразинамид
Пиразинамид - синтетический ПТП.
Механизм действия
Оказывает слабое бактерицидное действие на M.tuberculosis, но выраженное «стерилизующее» действие, особенно внутри макрофагов и в очагах свежего воспаления. Действует на медленно размножающиеся микобактерии, в том числе располагающиеся вне- и внутриклеточно. На персистирующие формы наибольший эффект оказывает в кислой среде. Точный механизм действия не установлен.
Спектр активности
Активен в отношении M.tuberculosis. Первичная устойчивость микобактерий туберкулеза к пиразинамиду нетипична, но при монотерапии она развивается очень быстро.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ. Максимальный уровень в плазме крови достигается через 2-3 ч.
Быстро проникает во все ткани и биологические жидкости организма.
Метаболизируется преимущественно в печени. Большая часть продуктов метаболизма (70 %) выводится с мочой. Период полувыведения - 9-12 ч, при почечной недостаточности увеличивается. Удаляется при гемодиализе.
Нежелательные реакции
ЖКТ: наиболее часто - тошнота и рвота.
Нарушения обмена веществ: гиперурикемия, проявляющаяся артралгией и миалгией (в отличие от подагры поражаются как крупные, так и мелкие суставы); порфирия.
Печень: повышение активности трансаминаз, дозозависимая гепатотоксичность.
Гематологические реакции: тромбоцитопения, сидеробластная анемия с эритроидной гиперплазией.
Другие: лекарственная лихорадка, дизурия.
Показания
Пиразинамид является одним из ПТП I ряда, применяемых для комбинированной терапии туберкулеза.
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость препарата.
Тяжелые заболевания почек и печени.
Подагра.
Тяжелые нарушения функции ЖКТ.
Гипотиреоз.
Эпилепсия.
Психозы.
Предупреждения
Беременность. Использовать с осторожностью.
Кормление грудью. В небольших количествах проникает в грудное молоко. Использовать с осторожностью.
Нарушения функции почек и печени. При тяжелых заболеваниях почек и печени пиразинамид противопоказан.
Лекарственные взаимодействия
При сочетании пиразинамида с изониазидом и рифампицином противотуберкулезное действие усиливается.
Пиразинамид усиливает бактерицидное действие фторхинолонов (офлоксацин, ломефлоксацин), применяемых при туберкулезе.
Информация для пациентов
Соблюдать режим лечения.
Сообщать врачу обо всех новых симптомах.
Этамбутол
Этамбутол - синтетический ПТП.
Механизм действия
Активность этамбутола связана с ингибированием ферментов, участвующих в синтезе клеточной стенки микобактерий. Препарат оказывает бактериостатическое действие. Активен только в отношении размножающихся микобактерий, эффект развивается через 1-2 дня.
Спектр активности
Этамбутол активен в отношении M.tuberculosis, а также ряда атипичных микобактерий (M.kansasii, M.avium, M.xenopi). Перекрестной устойчивости с другими ПТП не наблюдается.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ, максимальные концентрации в плазме крови создаются через 2-4 дня.
Проникает в большинство тканей и биологических жидкостей организма, включая СМЖ. Внутриклеточная концентрация в 2 раза превышает внеклеточную. Долго циркулирует в крови за счет депонирования в эритроцитах. Выводится в основном почками как в неизмененном виде (около 50%), так и в виде метаболитов (8-15%). Часть этамбутола выводится ЖКТ в неизмененном виде.Период полувыведения - 3-4 ч, может увеличиваться при почечной недостаточности.
Нежелательные реакции
Нервная система: головокружение, ретробульбарный неврит, периферические полинейропатии, парестезии, депрессия.
ЖКТ: тошнота, рвота.
Аллергические реакции: сыпь и др.
Другие: усиление кашля с увеличением количества мокроты.
Показания
Этамбутол - компонент нескольких схем химиотерапии туберкулеза, рекомендуемых в настоящее время. Препарат особенно показан при предполагаемой первичной резистентности к другим ПТП.
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость препарата.
Неврит зрительного нерва любой этиологии.
Катаракта.
Диабетическая ретинопатия.
Воспалительные заболевания глаз.
Возраст до 2 лет.
Предупреждения
Беременность. Использовать с осторожностью.
Кормление грудью. Использовать с осторожностью.
Педиатрия. Не назначать этамбутол детям до 2-3 лет вследствие невозможности адекватного контроля зрения.
Гериатрия. В связи с возрастными изменениями функции почек может потребоваться уменьшение дозы.
Нарушение функции почек. При почечной недостаточности требуется коррекция дозы.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном сочетании с препаратами ГИНК этамбутол замедляет развитие устойчивости микобактерий туберкулеза к ним.
Не рекомендуется одновременное применение этамбутола с этионамидом ввиду их фармакологического антагонизма.
Информация для пациентов
В период лечения необходимо контролировать остроту зрения. При нарушениях зрения немедленно сообщить врачу.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ II РЯДА
Циклосерин
Один из первых природных АМП. Применяется с 50-х годов. В настоящее время его получают синтетическим путем.
Механизм действия
Является конкурентным антагонистом D-аланина. Ингибирует ферменты, ответственные за синтез этой аминокислоты в бактериальной клетке. В зависимости от концентрации может проявлять как бактериостатический, так и бактерицидный эффект.
Спектр активности
Циклосерин активен в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, спирохет, риккетсий. Однако практическое значение имеет лишь чувствительность к циклосерину M.tuberculosis и некоторых атипичных микобактерий.
Устойчивость M.tuberculosis к циклосерину развивается относительно редко, даже при длительном лечении; после 6 мес терапии обнаруживается до 20-30% устойчивых штаммов. Перекрестной устойчивости с другими ПТП не выявлено.
Фармакокинетика
Практически полностью всасывается при приеме внутрь, создавая достаточно высокие дозозависимые концентрации в крови. При повторных приемах возможна кумуляция.
Хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Терапевтические уровни отмечаются в мокроте, слизистой оболочке бронхиального дерева, легочной ткани, плевральной и брюшной полостях, лимфатических узлах. Проходит через ГЭБ, плаценту и проникает в грудное молоко.
Частично метаболизируется в печени. Выводится из организма почками путем клубочковой фильтрации, преимущественно в активной форме. Период полувыведения - около 10 ч, при почечной недостаточности увеличивается. Удаляется при гемодиализе.
Нежелательные реакции
ЦНС (нейротоксические реакции составляют до 75% всех нежелательных реакций при лечении циклосерином и могут отмечаться у 30% пациентов): головная боль, головокружение, дезориентация, сонливость, раздражительность; в тяжелых случаях - нарушение зрения, депрессия, психоз, эпилептические судороги. Меры профилактики: применение в суточной дозе не более 1,0 г, контроль концентрации препарата в крови (не более 25-30 мг/л), применение пиридоксина. Меры помощи: назначение седативных и противосудорожных препаратов.
ЖКТ: тошнота, потеря аппетита, диарея, запор.
Реакция бактериолиза: гипертермия, увеличение количества мокроты, повышение СОЭ, лейкоцитоз.
Аллергические реакции: редко - сыпь и др.
Показания
Туберкулез (легочный и внелегочный) - на всех стадиях и при всех формах заболевания.
Хронические формы туберкулеза, вызываемые микобактериями, устойчивыми к другим ПТП.
Атипичные микобактериозы, вызываемые комплексом M.avium-intracellulare, M.xenopi и др.
Перекрестной устойчивости к циклосерину и др. ПТП у множественнорезистентных микобактерий не наблюдается.
При использовании циклосерина в составе комбинированной терапии для лечения устойчивых форм туберкулеза резистентность к нему развивается очень медленно.
Противопоказания
Беременность.
Кормление грудью.
Почечная недостаточность.
Индивидуальная непереносимость препарата.
Психозы.
Эпилепсия.
Предупреждения
Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.
Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.
Педиатрия. В связи с высокой токсичностью необходимо соблюдать осторожность при использовании у детей.
Гериатрия. В связи с возможными возрастными изменениями функции почек у людей пожилого возраста увеличивается риск кумуляции и токсичности циклосерина. Может потребоваться коррекция дозы.
Нарушения функции почек. Циклосерин экскретируется почками преимущественно в неизмененном виде. При почечной недостаточности в связи с кумуляцией препарата возрастает риск нейротоксичности, поэтому при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин циклосерин противопоказан.
Лекарственные взаимодействия
При сочетании циклосерина с изониазидом и/или этионамидом возрастает риск нейротоксичности.
Риск тяжелых нейротоксических реакций повышается при одновременном приеме других ЛС с нейротоксическим действием, алкоголя и кофеина.
Информация для пациентов
Препарат можно принимать натощак или во время еды (особенно при появлении дискомфорта в животе).
Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность лечения.
После приема первой таблетки наблюдать за ее переносимостью (головная боль, сонливость, головокружение, реакции со стороны ЖКТ и др.). Вторую и третью таблетки в последующие два дня можно принимать лишь при отсутствии каких-либо нежелательных реакций. Увеличивать дозу до полной суточной можно только при тщательном наблюдении врача.
Во время лечения не следует употреблять алкогольные напитки.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.
Этионамид и протионамид
Этионамид и протионамид - близкие по структуре синтетические препараты, являются производными изоникотиновой кислоты. Протионамид несколько лучше переносится.
Механизм действия
Оказывают бактериостатическое действие, механизм которого не выяснен. Достаточно активны, особенно в кислой среде, в отношении быстро и медленно размножающихся микобактерий туберкулеза, расположенных вне- и внутриклеточно. Усиливают фагоцитоз в очаге специфического воспаления, тормозят развитие устойчивости к другим ПТП и обладают синергизмом по отношению к ним.
Спектр активности
Действуют на M.tuberculosis, в более высоких концентрациях - на M.leprae и некоторые атипичные микобактерии. У микобактерий отмечается перекрестная устойчивость к обоим препаратам.
Фармакокинетика
Хорошо всасываются при приеме внутрь и распределяются во все ткани и жидкости организма, включая СМЖ. Препараты называют «проникающими» за их способность поступать в полости и инкапсулированные образования. Метаболизируются в печени, выводятся из организма почками. Период полувыведения - 2-3 ч.
Нежелательные реакции
ЖКТ: анорексия, тошнота, неприятный вкус во рту, отрыжка с тухлым запахом, саливация, рвота.
ЦНС: сонливость, галлюцинации, депрессия.
Печень: гепатотоксические реакции вплоть до развития гепатита.
Показания
Лечение туберкулеза (только при неэффективности других ПТП).
Противопоказания
Острый гастрит.
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
Язвенный колит.
Цирроз печени и другие заболевания печени в фазе обострения.
Беременность.
Индивидуальная непереносимость препарата.
Возраст до 14 лет.
Предупреждения
Беременность. Проходят через плаценту. При беременности противопоказаны.
Кормление грудью. Данных о проникновении в грудное молоко нет. Применять с осторожностью.
Педиатрия. Не рекомендуется назначать детям до 14 лет.
Нарушения функции печени. При патологии печени возрастает риск гепатотоксичности.
Лекарственные взаимодействия
При назначении в сочетании с изониазидом и рифампицином увеличивается вероятность токсических поражений печени, а в сочетании с циклосерином - учащение судорог.
Информация для пациентов
Этионамид лучше переносится, если его принимать с апельсиновым соком или молоком, желательно перед сном.
В период лечения нельзя употреблять алкогольные напитки.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.
Парааминосалициловая кислота (ПАСК)
Применяется в клинике с 40-х годов в виде натриевой или кальциевой соли.
Механизм действия
В основе туберкулостатического действия ПАСК лежит антагонизм с ПАБК, являющейся фактором роста M.tuberculosis. ПАСК действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения, и практически не действует на микобактерии в стадии покоя. Слабо влияет на возбудителя, располагающегося внутриклеточно.
Спектр активности
ПАСК активна только в отношении M.tuberculosis. Не действует на другие микобактерии.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается при приеме внутрь, но раздражает слизистую оболочку ЖКТ. Метаболизируется в печени и частично в желудке. Экскретируется с мочой. Период полувыведения - 30 мин.
Нежелательные реакции
ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе.
Аллергические реакции: сыпь и др.
Печень: повышение активности трансаминаз, нарушение синтеза протромбина.
Другие: гипокалиемия, агранулоцитоз, гипотиреоз, кристаллурия.
Показания
ПАСК используют в случае непереносимости других ПТП или множественной устойчивости микобактерий.
Противопоказания
Тяжелые заболевания почек и печени.
Амилоидоз.
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
Неконтролируемая сердечная недостаточность.
Индивидуальная непереносимость препарата.
Беременность.
Кормление грудью.
Предупреждения
Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.
Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.
Нарушение функции печени и почек. Избегать назначения ПАСК пациентам с тяжелыми заболеваниями печени и почек.
Лекарственные взаимодействия
ПАСК повышает концентрацию изониазида в крови вследствие конкуренции за общие пути метаболизма.
Нарушает всасывание рифампицина, эритромицина, линкомицина.
Нарушает усвоение витамина B12, вследствие чего возможно развитие анемии при тяжелом туберкулезе.
Информация для пациентов
Таблетки следует принимать с молоком, щелочной минеральной водой или 0,5% раствором питьевой соды.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.
Тиоацетазон
Тиоацетазон был разработан в конце 40-х годов. В настоящее время в связи с высокой токсичностью применяется ограниченно.
Механизм действия
Оказывает бактериостатическое действие, связанное со способностью образовывать комплексные соли с медью. В малых дозах усиливает фагоцитоз.
Спектр активности
Активен в отношении микобактерий туберкулеза и лепры. В некоторых регионах мира штаммы микобактерий обладают природной устойчивостью. Возможна перекрестная устойчивость с этионамидом и протионамидом.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ. Примерно 1/3 выводится с мочой в неизмененном виде, а остальная часть метаболизируется.Период полувыведения - 13 ч.
Нежелательные реакции
Печень: гепатотоксические реакции, вплоть до гепатита.
Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.
Аллергические реакции: сыпь, эксфолиативные дерматиты и др.
Показания
Применяется в качестве резервного ПТП в странах с низким уровнем финансирования здравоохранения, поскольку является самым дешевым среди всех туберкулостатиков.
Противопоказания
Тяжелые заболевания ЖКТ.
Тяжелые заболевания печени или почек.
Патология кроветворения.
Сахарный диабет.
Беременность.
Кормление грудью.
Предупреждения
Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.
Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.
Информация для пациентов
Соблюдать предписанный режим.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.
Капреомицин
Природный АМП полипептидной структуры.
Механизм действия
Капреомицин оказывает бактериостатическое действие.
Спектр активности
Активен только в отношении M.tuberculosis. Микобактерии, устойчивые к капреомицину, как правило, устойчивы к канамицину, в некоторых случаях и к амикацину. Не отмечается перекрестной устойчивости со стрептомицином.
Фармакокинетика
Плохо всасывается в ЖКТ. При в/м введении пиковые концентрации в сыворотке крови достигаются через 1-2 ч. Не проходит через ГЭБ. Проникает через плаценту. Не метаболизируется, выводится почками в активном состоянии. Период полувыведения - 4-6 ч.
Нежелательные реакции
Почки: почечная недостаточность.
Ототоксичность: звон в ушах, ослабление слуха.
ЦНС: головокружение, нервно-мышечная блокада.
Аллергические реакции: крапивница, макулопапулезная сыпь, лихорадка, эозинофилия.
Местные реакции: боль в месте инъекции, инфильтраты, стерильные абсцессы.
Показания
Применяется как резервный ПТП при развитии устойчивости к препаратам I ряда или их плохой переносимости.
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость препарата.
Беременность.
Кормление грудью.
Детский возраст.
Предупреждения
Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.
Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.
Педиатрия. Безопасность у детей не установлена.
Гериатрия. В связи с возможными возрастными изменениями функции почек может потребоваться коррекция дозы.
Нарушение функции почек. При почечной недостаточности возрастает риск нефротоксичности. Необходима коррекция дозы.
Заболевания ЦНС. У пациентов с миастенией и паркинсонизмом возрастает риск развития нервно-мышечной блокады.
Лекарственные взаимодействия
Нефротоксичность капреомицина увеличивается при сочетании с аминогликозидами и полимиксинами.
Ототоксичность капреомицина возрастает при сочетании с аминогликозидами, полимиксинами, фуросемидом, этакриновой кислотой.
Информация для пациентов
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.
Комбинированные противотуберкулезные препараты
В настоящее время используется ряд комбинированных ПТП. Создание части из них обусловлено рекомендованными ВОЗ протоколами краткосрочной химиотерапии туберкулеза, включающей две фазы лечения: начальную и фазу продолжения. Комбинированные ПТП представляют различные сочетания препаратов I ряда: рифампицина, изониазида, пиразинамида, этамбутола. Использование комбинированных ПТП наиболее оправданно в период амбулаторного лечения и у пациентов, которые высказывают опасение или недоверие к приему большого числа таблеток.
При приеме комбинированных ПТП следует помнить об особенностях нежелательного действия каждого из компонентов и возможности суммирования нежелательных реакций.
Комбинированные ПТП следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями печени, подагрой, сахарным диабетом, людям пожилого возраста. В процессе лечения необходим контроль за функцией печени, уровнем мочевой кислоты в плазме крови, зрением.
Таблица. Противотуберкулезные препараты.
Основные характеристики и особенности применения
| МНН | Лекформа ЛС | F (внутрь), % | Т½, ч* | Режим дозирования | Особенности ЛС |
|---|---|---|---|---|---|
| Изониазид | Табл. 0,1 г; 0,15 г; 0,2 г; 0,3 г Р-р д/ин. 10 % в амп. по 5 мл | 80-90 | 1-4 | Внутрь Взрослые: 4-6 мг/кг/сут в один прием; при туберкулезном менингите - 10 мг/кг/сут Дети: 10-15 мг/кг/сут (но не более 0,3 г/сут) в 1-2 приема Парентерально Взрослые: 0,2-0,3 г/сут в одно введение Дети: 10-15 мг/кг/сут (но не более 0,3 г/сут) в 1-2 введения | Один из наиболее эффективных ПТП I ряда. Действует бактерицидно на микобактерии в стадии размножения, бактериостатически - в стадии покоя. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: нейротоксические. Необходимо профилактическое применение пиридоксина |
| Метазид | Табл. 0,1 г; 0,3 г; 0,5 г | НД | НД | Внутрь Взрослые: 0,5 г каждые 12 ч Дети: 20-30 мг/кг/сут в 2-3 приема | Аналог изониазида. Менее эффективен |
| Опиниазид | Р-р д/ин. 5 % | НД | НД | Парентерально Взрослые: 0,5 г каждые 6-12 ч Эндобронхиально Взрослые: 2-3 мл 5 % р-ра | Аналог изониазида. Менее эффективен |
| Фтивазид | Табл. 0,1 г; 0,3 г; 0,5 г | НД | НД | Внутрь Взрослые: 0,5 г каждые 8-12 ч Дети: 20-40 мг/кг/сут в 3 приема (но не более 1,5 г/сут) | Аналог изониазида. Менее эффективен |
| Рифампицин | Капс. 0,15 г; 0,3 г; 0,45 г Табл. 0,15 г; 0,32 г; 0,45 г; 0,6 г Пор. д/ин. 0,15 г; 0,6 г во флак. | 95 | 1-4 | Внутрь Взрослые и дети: 10-20 мг/кг/сут (но не более 0,6 г/сут) в один прием за 1 ч до еды Внутивенно Взрослые: 0,45-0,6 г/сут в одно введение. Дети: 10-20 мг/кг/сут в одно введение. | Один из наиболее активных ПТП I ряда. Бактерицидное действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: гепатотоксические. Может окрашивать мочу, мокроту и слюну в красный цвет. Имеет клинически значимые взаимодействия со многими ЛС (см. текст и раздел «Лекарственные взаимодействия») |
| Рифабутин | Капс. 0,15 г | 95-100 | 16-45 | Внутрь Взрослые: 0,15-0,6 г/сут в один прием | ПТП II ряда. По структуре и свойствам близок к рифампицину. Отличия: - более активен в отношении атипичных микобак- терий; - биодоступность не зависит от приема пищи; - может вызывать увеит; - взаимодействует с меньшим числом ЛС; - не применяется у детей до 14 лет |
| Пиразинамид | Табл. 0,5 г; 0,75 г | 80-90 | 9-12 | Внутрь Взрослые: 1,5-2,0 г/сут в один прием ежедневно или 2,0-2,5 г/сут ґ 3 раза в неделю Дети: 20-40 мг/кг/сут в один прием | ПТП I ряда со средней эффективностью. Слабый бактерицидный эффект. Выраженное «стерилизующее» действие. Низкая токсичность. Наиболее частые НР: желудочно-кишечные |
| Этамбутол | Табл. 0,1 г; 0,2 г; 0,4 г; 0,6 г; 0,8 г; 1,0 г | 75-80 | 3-4 | Внутрь Взрослые: 15-20 мг/кг/сут в один прием ежедневно или 30 мг/кг/сут ґ 3 раза в неделю Дети: 15-25 мг/кг/сут (но не более 2,5 г/сут) в один прием | ПТП I ряда со средней эффективностью. Оказывает бактериостатическое действие. Активен только в отношении размножающихся микобактерий. Низкая токсичность. Наиболее частые НР: желудочно-кишечные и нарушения зрения (необходим контроль зрения) |
| Циклосерин | Капс. 0,25 г Табл. 0,25 г | 70-90 | 10 | Внутрь Взрослые: 0,25 г каждые 12 ч в течение 2 нед, далее 10-20 мг/кг/сут в 2 приема Дети: 10-20 мг/кг/сут (но не более 1 г/сут) в 2 приема | ПТП II ряда со средней эффективностью. Бактериостатический или бактерицидный эффект, в зависимости от концентрации. Высокая токсичность. Наиболее частые НР: нейротоксические и желудочно-кишечные |
| Этионамид, протионамид | Драже 0,25 г Табл. 0,25 г | НД | 2-3 | Внутрь Взрослые и дети: 15-20 мг/кг/сут (но не более 1 г/сут) в 1-3 приема | ПТП II ряда со средней эффективностью. Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: желудочно-кишечные и гепатотоксические. Не назначаются детям до 14 лет |
| ПАСК | Гран. д/приема внутрь Табл. 0,5 г | НД | 0,5 | Внутрь Взрослые: 10-12 г/сут в 3-4 приема Дети: 200-300 мг/кг/сут (дно не более 12 г/сут) в 2-3 приема Рекомендуется начинать с малых доз и постепенно их увеличивать | ПТП II ряда с умеренной эффективностью. Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Плохо переносится из-за частых НР со стороны ЖКТ |
| Тиоацетазон | Табл. 10 мг; 25 мг; 50 мг | НД | 13 | Внутрь Взрослые: 2,5 мг/кг/сут в один прием Дети: 4 мг/кг/сут в один прием | ПТП II ряда с низкой эффективностью. Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: гепатотоксические, желудочно-кишечные и гематологические |
| Капреомицин | Пор. лиоф. д/ин. 1,0 г | - | 4-6 | В/м Взрослые и дети: 15-30 мг/кг/сут (но не более 1 г/сут) в одно введение | ПТП II ряда (не входит в классификацию МСТБЛ). Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: нефротоксические и ототоксические |
| Комбинированные препараты | |||||
| Рифампицин / изониазид / пиразинамид | Табл. 0,12 г + 0,05 г + 0,3 г | НД | НД | Внутрь Взрослые: менее 40 кг - 3 табл. в сутки; 40-49 кг - 4 табл. в сутки; 50-64 кг - 5 табл. в сутки; от 65 кг - 6 табл. в сутки; в один прием за 1 ч до еды | Синергидное действие. Выраженный бактерицидный и «стерилизующий» эффект. Используется в I фазе терапии туберкулеза. Возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изониазида. Может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия (рифампцин) |
| Этамбутол / изониазид / рифампицин | Табл. 0,3 г + 0,075 г + 0,15 г | НД | 3 | Внутрь Взрослые: 40-49 кг - 3 табл. в сутки; от 50 кг - 4-5 табл. в сутки; в один прием за 1 ч до еды | Синергидное действие. Может применяться для интенсивных и длительных курсов. Возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изониазида. Необходим контроль зрения (этамбутол + изониазид) |
| Этамбутол / изониазид / рифампицин / пиразинамид | Табл. 0,225 г + 0,062 г + 0,12 г+ 0,3 г | НД | НД | Внутрь Взрослые: 1 табл./10 кг/сут Макс. суточная доза - 5 табл. | Синергидное действие. Применяется в I (интенсивной) фазе терапии туберкулеза. Возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изониазида. Необходим контроль зрения |
| Рифампицин / изониазид | Табл. 0,15 г + 0,1 г Табл. 0,3 г + 0,15 г | НД | НД | Внутрь Взрослые: 0,45-0,6 г/сут (в пересчете на рифампицин) в один прием за 1 ч до еды | Синергидное действие. Возможна суммация гепатотоксичности компонентов |
| Рифампицин / изониазид / пиридоксин | Табл. 0,15 г + 0,1 г + 0,01 г | НД | НД | Внутрь Взрослые: 3-4 табл. в сутки в один прием за 1 ч до еды | Синергидное действие изониазида и рифампицина. Возможна суммация гепатотоксичности изониазида и рифампицина. Пиридоксин предупреждает развитие НР |
| Изониазид / этамбутол | Табл. 0,15 г + 0,4 г | НД | НД | Внутрь Взрослые: 5-10 мг/кг/сут (по изониазиду) в один прием. | Сочетание изониазида и этамбутола усиливает противотуберкулезный эффект и замедляет развитие устойчивости микобактерий |
| Изониазид / пиразинамид | Табл. 0,15 г + 0,5 г | НД | НД | Внутрь Взрослые: 5-10 мг/кг/сут (по изониазиду) в один прием | Усиление бактерицидного эффекта. «Стерилизующее» действие |
* При нормальной функции почек
НД - нет данных
Комментариев нет:
Отправить комментарий