84)Н-холиномиметики

84) Н-холиномиметики

3.1.2. N-холиномиметики

N-холиномиметиками называют вещества, возбуждающие N-xo-линорецепторы (никотиночувствительные рецепторы).

N-холинорецепторы непосредственно связаны с Nа⁺-каналами клеточной мембраны. При возбуждении N-холинорецепторов Na⁺-каналы открываются, вход Na⁺ ведет к деполяризации клеточной мембраны и возбудительным эффектам.

N_N -холинорецепторы находятся в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках. Кроме того, N_N-холинорецепторы обнаружены в ЦНС, в частности, в клетках Рен-шоу, которые оказывают тормозное влияние на мотонейроны спин­ного мозга.

N_м -холинорецепторы локализованы в нервно-мышечных синап­сах (в концевых пластинках скелетных мышц); при их стимуляции происходит сокращение скелетных мышц.

Никотин — алкалоид из листьев табака. Бесцветная жидкость, ко­торая на воздухе приобретает коричневый цвет. Хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, дыхательных путей, через кожу. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Боль­шая часть никотина (80-90%) метаболизируется в печени. Никотин и его метаболиты выводятся в основном почками. Период полуэли­минации (t_l/2) 1—1,5 ч. Никотин выделяется молочными железами.

Никотин стимулирует в основном N_N-холинорецепторы и в мень­шей степени М_м-холинорецепторы. В действии никотина на си­напсы, имеющие на постсинаптической мембране N-холинорецеп­торы, по мере увеличения дозы выделяют 3 фазы: 1) возбуждение, 2) деполяризационный блок (стойкая деполяризация постсинаптической мембраны), 3) недеполяризационный блок (связан с десен-ситизацией N-холинорецепторов). При курении проявляется 1-я фаза действия никотина.

Никотин стимулирует нейроны симпатических и парасимпати­ческих ганглиев, хромаффинные клетки надпочечников, каротидные клубочки.

В связи с тем, что никотин одновременно стимулирует на уровне ганглиев симпатическую и парасимпатическую иннервацию, некото­рые эффекты никотина непостоянны. Так, обычно никотин вызывает миоз, тахикардию, но возможны и противоположные эффекты (мидриаз, брадикардия). Никотин обычно стимулирует моторику желу­дочно-кишечного тракта, секрецию слюнных и бронхиальных желез.

Постоянным эффектом никотина является его сосудосуживаю­щее действие (большинство сосудов получает только симпатичес­кую иннервацию). Никотин суживает сосуды потому что: 1)стиму-лирует симпатические ганглии, 2) увеличивает выделение адреналина и норадреналина из хромаффинных клеток надпочечников, 3) сти­мулирует N-холинорецепторы каротидных клубочков (рефлекторно активируется сосудодвигательный центр). В связи с сужением сосудов никотин повышает артериальное давление.

При действии никотина на ЦНС регистрируют не только возбуди­тельные, но и тормозные эффекты. В частности, стимулируя N_N-xo-линорецепторы клеток Реншоу, никотин может угнетать моносинап-тические рефлексы спинного мозга (например, коленный рефлекс). Угнетающее действие никотина, связанное с возбуждением тормоз­ных клеток, возможно и в высших отделах ЦНС.

N-холинорецепторы в синапсах ЦНС могут быть локализованы как на постсинаптических, так и на пресинаптических мембранах. Действуя на пресинаптические N-холинорецепторы, никотин сти­мулирует высвобождение медиаторов ЦНС - дофамина, норадре­налина, ацетилхолина, серотонина, β -эндорфина, а также секре­цию некоторых гормонов (АКТГ, антидиуретический гормон).

У курильщиков никотин вызывает повышение настроения, при­ятное ощущение успокоения или активизации (зависит от типа выс­шей нервной деятельности). Повышает обучаемость, концентрацию внимания, бдительность, Снижает стрессовые реакции, проявле­ния депрессии. Понижает аппетит и массу тела.

Эйфорию, вызываемую никотином, связывают с повышенным выделением дофамина, антидепрессивное действие и снижение ап­петита - с выделением серотонина и норадреналина.

Курение. В сигарете содержится 6-11 мг никотина (смертельная доза никотина для человека около 60 мг). За время курения сигареты в организм курильщика попадает 1-3 мг никотина. Токсическое действие никотина умеряется его быстрой элиминацией. Кроме того, к никотину быстро развивается привыкание (толерантность).

Еще больший вред при курении приносят другие вещества (око­ло 500), которые содержатся в табачном дыме и обладают раздра­жающими и канцерогенными свойствами. Большинство курильщи­ков страдают воспалительными заболеваниями органов дыхания (ларингит, трахеит, бронхит). Рак легких у курильщиков бывает значительно чаще, чем у некурящих. Курение способствует разви­тию атеросклероза (никотин повышает в плазме крови уровень ЛПНП и снижает уровень ЛПВП), возникновению тромбозов, ос-теопорозу (особенно у женщин старше 40 лет).

Курение во время беременности приводит к снижению массы плода, повышению послеродовой смертности детей, отставанию детей в физическом и психическом развитии.

К никотину развивается психическая зависимость; при прекраще­нии курения курильщики испытывают тягостные ощущения: ухудше­ние настроения, нервозность, беспокойство, напряжение, раздражи­тельность, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение познавательных способностей, депрессию, повышение аппетита и массы тела. Наиболее выражено большинство этих симптомов через 24-48 ч после прекращения курения. Затем они уменьшаются при­мерно в течение 2 нед. Многие курильщики, понимая вред курения, тем не менее не могут избавиться от этой вредной привычки.

Для того, чтобы уменьшить неприятные ощущения при прекра­щении курения, рекомендуют: 1) жевательную резинку, содержа­щую никотин (2 или 4 мг), 2) трансдермальную терапевтическую систему с никотином - специальный пластырь, равномерно выде­ляющий небольшие количества никотина в течение 24 ч (наклеива­ется на здоровые участки кожи), 3) мунштук, содержащий карт­ридж с никотином и ментолом.

Указанные препараты никотина пробуют использовать в качестве лекарственных средств при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсо-на, язвенном колите, синдроме Туретта (моторные и вокальные тики у детей) и некоторых других патологических состояниях.

Острое отравление никотином проявляется такими симптомами, как тошнота, рвота, диарея, боли в животе, головная боль, голово­кружение, потливость, нарушения зрения и слуха, дезориентация. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, нарушается дыхание, падает артериальное давление. В качестве лечебных мероп­риятий проводят промывание желудка, назначают внутрь активированный уголь, принимают меры борьбы с сосудистым коллапсом и нарушениями дыхания.

Цитизин (алкалоид термопсиса) и лобелии (алкалоид лобелии) сходны по строению и действию с никотином, но менее активны и токсичны.

Цитизин в составе таблеток «Табекс» и лобелии в составе табле­ток «Лобесил» применяют для облегчения отвыкания от курения.

Цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вво­дят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания.

Н-холиномиметическими называют вещества, возбуждающие н-холинорецепторы (никотиночувствительные холинорецепторы).

Н-холинорецепторы находятся в нервных клетках симпатических и парасимпатических ганглиев, в синокаротидной зоне, в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников и в нервно-мышечных синапсах (в клетках скелетных мышц). Кроме того, н-холинорецепторы обнаружены в ЦНС.

Периферические н-холинорецепторы в связи с их разной чувствительностью к фармакологическим веществам можно разделить на рецепторы двух типов. К первому типу рецепторов относятся рецепторы вегетативных ганглиев, синокаротидной зоны и мозгового вещества надпочечников, ко второму — рецепторы нервно-мышечных синапсов. Никотин и подобные ему вещества действуют главным образом на ганглионарные и сходные с ними холинорецепторы.

К н-холиномиметическим веществам, используемым в медицинской практике, относятся цитизин (алкалоид травы термопсиса) и лобелин (алкалоид североамериканского растения из рода Lobelia, названного «индейский табак»). По своему строению и свойствам цитизин и лобелин сходны с никотином, но менее токсичны.

Никотин в связи с его высокой токсичностью в медицинской практике не используется и представляет интерес лишь для экспериментальных дисциплин (фармакология, физиология), а также в связи с широко распространенной привычкой к курению табака.

Цитизин и лобелин при внутривенном введении возбуждают холинорецепторы синокаротидной зоны; при этом рефлекторно возбуждается дыхательный центр и дыхание становится более глубоким и частым.

В медицинской практике цитизин и лобелин применяются в основном как стимуляторы дыхания. Растворы этих веществ (0,15% раствор цитизина выпускается под названием «цититон») вводят внутривенно (при других путях введения эти препараты практически не влияют на дыхание). После внутривенного введения действие препаратов проявляется очень быстро и продолжается несколько минут (при необходимости введение препаратов можно повторять). Применяемый раствор лобелина (1%) отличается от цититона несколько меньшей активностью.

Так как цититон и лобелин возбуждают дыхательный центр в основном рефлекторно, их стимулирующее действие на дыхание проявляется лишь в тех случаях, когда рефлекторная возбудимость дыхательного центра не нарушена, например при асфиксии новорожденных, при удушении, отравлении угарным газом. В то же время при угнетении дыхательного центра веществами, блокирующими его рефлекторную возбудимость, — средствами для наркоза, снотворными средствами — цититон и лобелин как стимуляторы дыхания неэффективны.

Цитизин в составе таблеток «Табекс», а лобелин в составе таблеток «Лобесил» применяют также как вспомогательные средства для борьбы с курением табака. Как известно, курильщики табака, желающие избавиться от этой вредной привычки, часто не могут этого сделать, так как прекращение курения вызывает у них тягостные явления (абстиненция). В связи с тем что цитизин и лобелин по химическому строению и свойствам близки к никотину, их систематическое назначение в составе указанных таблеток ослабляет явления абстиненции при прекращении курения. Кроме того, на фоне действия цитизина или лобелина курение табака вызывает у курящих неприятные ощущения.

Проблема борьбы с курением в настоящее время по-прежнему актуальна. Современная медицина располагает самыми неопровержимыми данными о вреде курения. Никотин, который содержится в табаке, в малых дозах может оказывать возбуждающее действие на ЦНС. Однако в больших дозах никотин угнетает ЦНС. Постоянным эффектом никотина является его сосудосуживающее действие, связанное с тем, что никотин стимулирует холинорецепторы симпатических ганглиев, хромаффинных клеток надпочечников и синокаротидной зоны (рефлекторное возбуждение сосудодвигательного центра). В связи с этим никотин повышает артериальное давление и способствует развитию гипертонической болезни. Никотин суживает сосуды сердца, поэтому стенокардия, инфаркт миокарда у курильщиков встречаются значительно чаще, чем у некурящих. Тяжелое заболевание сосудов нижних конечностей — облитерирующий эндартериит, который нередко заканчивается гангреной нижних конечностей, встречается почти исключительно у курильщиков. Еще больший вред, чем никотин, наносят другие вещества (более 300), которые содержатся в табачном дыме, в частности радиоактивное вещество полоний-210, производные бензпирена, оказывающие канцерогенное действие, раздражающие и другие вещества. Большинство курильщиков табака страдает заболеваниями органов дыхания — бронхитами. Рак легких у них возникает примерно в 9 раз чаще, чем у некурящих.