106) курареподобные средства

106) курареподобные средства

Кураре — один из видов стрельного яда. Индейцы Южной Америки смазывают этим ядом наконечники охотничьих стрел. Попадая в организм животного, кураре вызывает паралич скелетных мышц и животное теряет способность двигаться (мясо таких животных годится в пищу, так как кураре плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте). В 1856 г. известный французский физиолог Клод Бернар установил, что кураре блокирует передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы. В России независимо от Клода Бернара те же результаты были получены известным судебным химиком и фармакологом Е. В. Пеликаном.

В 1943 г. была установлена структура главного алкалоида кураре—d-тубокурарина. В дальнейшем был синтезирован ряд веществ, способных блокировать нервно-мышечные синапсы. Все они получили название «курареподобные средства».

Курареподобные средства блокируют нервно-мышечные синапсы, воздействуя на н-холинорецепторы скелетных мышц, и вызывают их расслабление.

В настоящее время довольно подробно изучен механизм блокирующего влияния курареподобных веществ на нервно-мышечные синапсы. Оказалось, что для разных курареподобных веществ он может быть различным. По механизму действия применяемые в настоящее время курареподобные средства можно разделить на две группы: антидеполяризующие и деполяризующие.

К антидеполяризующим курареподобным средствам относится тубокурарина хлорид (тубарин). Растворы этого вещества вводят внутривенно, и сразу же наступает расслабление скелетных мышц. Мышцы расслабляются в определенном порядке: сначала мышцы шеи, затем мышцы конечностей, туловища. В последнюю очередь расслабляются дыхательные мышцы и наступает остановка дыхания (при этом пациента переводят на искусственное дыхание). Продолжительность действия тубокурарина хлорида 30—40 мин.

Механизм действия тубокурарина состоит в том, что это вещество блокирует н-холинорецепторы скелетных мышц и препятствует их возбуждению ацетилхолином. В связи с этим ацетилхолин не вызывает деполяризации мембраны мышечного волокна. Поэтому тубокурарин относят к антидеполяризующим средствам. Однако, если увеличить количество ацетилхолина (с помощью антихолинэстеразных средств), он способен вытеснить тубокурарин из его соединений с рецепторами. При этом нервномышечная передача восстанавливается. Таким образом, тубокурарин находится с ацетилхолином в конкурентных взаимоотношениях, в связи с чем тубокурарин и другие вещества такого же типа называют курареподобными средствами конкурентного действия.

К препаратам этой группы относятся также анатруксоний, ардуан, панкуроний (павулон).

В качестве антагонистов курареподобных веществ конкурентного действия используютантихолинэстеразные вещества (прозерин, галантамин).

Из группы курареподобных веществ деполяризующего типа действия наиболее широко применяется дитилин (листенон, миорелаксин). По химическому строению дитилин представляет собой соединение двух молекул ацетилхолина (диацетилхолин). Поэтому на холинорецепторы скелетной мышцы дитилин вначале действует точно так же, как и ацетилхолин, — вызывает деполяризацию клеточной мембраны и сокращение мышечных волокон, мышечные подергивания (фасцикуляции). Однако затем действие дитилина отличается от эффекта ацетилхолина.

Ацетилхолин очень быстро разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой, после чего исходное состояние клеточной мембраны — поляризация — восстанавливается. Этот процесс называют реполяризацией (см. рис. 7).

В отличие от ацетилхолина дитилин разрушается не ацетилхолинэстеразой, а ложной холинэстеразой, содержащейся в плазме крови. Разрушение дитилина происходит медленнее, чем ацетилхолина. Вызвав деполяризацию, дитилин поддерживает это состояние (вызывает стойкую деполяризацию). Деполяризованная мембрана не в состоянии возбуждаться. Поэтому вслед за начальными сокращениями мышц наступает их расслабление (миорелаксация), продолжающееся до тех пор, пока дитилин не разрушится ложной холинэстеразой.

Обычно длительность действия дитилина составляет 5—15 мин в зависимости от дозы препарата. Однако в случаях генетически обусловленной недостаточности ложной холинэстеразы крови дитилин может действовать гораздо длительнее: до 5—8 ч. Прекратить действие дитилина можно путем переливания свежей крови, которая содержит ложную холинэстеразу.

Выше было указано, что антихолинэстеразные вещества являются антагонистами курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия. Совершенно иначе антихолинэстеразные вещества взаимодействуют с дитилином и другими деполяризующими веществами. При действии антихолинэстеразных веществ возникает деполяризация клеточной мембраны, в связи с чем они усиливают действие курареподобных средств деполяризующего типа.

Сравнительная характеристика антидеполяризующих и деполяризующих курареподобных средств приведена в табл. 4 на примерах тубокурарина хлорида и дитилина.

Таблица 4. Сравнительная характеристика тубокурарина хлорида и дитилина

Эффект	Тубокурарина хлорид	Дитилин
Влияние на клеточную мембрану	Стабилизация	Деполяризация
Мышечные фасцикуляции	Отсутствуют	Наблюдаются в начале действия
Взаимодействие с антихолинэстеразными веществами	Антагонизм	Синергизм

Курареподобные вещества широко применяются в хирургической практике. Их используют для расслабления скелетных мышц при многих хирургических вмешательствах. При операциях на сердце и легких особенно полезной оказывается способность этих веществ парализовать дыхательные мышцы и выключать естественное дыхание (пациент при этом переводится на искусственное дыхание).

С помощью курареподобных веществ удается значительно легче вправлять вывихи, производить репозицию костных отломков при переломах костей.

Курареподобные средства короткого действия, например дитилин, применяются для облегчения интубации (введение интубационной трубки в трахею) при интратрахеальном наркозе.

Курареподобные вещества применяют также при лечении столбняка, при отравлении стрихнином, т. е. в случаях, когда наблюдаются сильные тонические судороги и вследствие длительного сокращения мышц нарушается дыхание. Курареподобные средства, вызывая расслабление мышц, устраняют судороги.